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澳门赌场网站生命学院、电子系和计算机系合作提出新型的冷冻电镜三维重构算法
2018-12-12 16:09:16     毛雪鸥[     ]

11月30日,李学明研究组澳门赌场网站生命科学学院电子工程系,沉源研究组和计算机科学系杨光文研究小组发表在《自然·方法》(自然·方法)期刊在线题为《一种基于粒子滤波的鲁棒的冷冻电镜三维重构算法框架》(粒子 - 用于鲁棒cryoEM 3D重建的滤波器框架的研究论文)。本文将电子工程中的粒子滤波算法引入到低温电子显微镜的三维重建中,极大地提高了系统参数的搜索能力和对系统误差的容忍度。通过进一步集成高性能计算方法,实现了最终的实现。生物大分子结构的高效和高精度三维重建。

同期开发的THUNDER低温电子显微镜三维重建软件系统集成了这些新算法和新功能,为低温电子显微镜和大规模自动化应用的海量图像数据的实时分析提供了可靠的算法和软件基础。 。它为接近原子分辨率的生物结构的分辨率提供了强大而快速的解决方案,显着降低了用户体验的要求,促进了低温电子显微镜技术的广泛使用,并有助于观察原子尺度的生命活动。

蛋白质是生物体中最重要的组成部分。作为生物大分子机器,蛋白质功能的实现高度依赖于其复杂的三维原子结构。了解蛋白质的结构及其与功能的关系对于探索生命的基本原理,了解疾病的分子机制以及药物的开发具有重要意义。

使用电子束作为光源的低温电子显微镜(称为低温电子显微镜)是用于在原子分辨率水平下观察和确定蛋白质的分子结构的有力工具。随着近年来的技术突破,低温电子显微镜三维重建技术已成为确定蛋白质及其复合物结构的关键技术。低温电子显微镜三维重建的基本方法是首先通过低温电子显微镜对液氮温度下冷冻的生物大分子进行成像,得到数万至数百万的生物大分子照片,然后通过某些算法对这些算法进行整合。图像,计算生物大分子的三维结构。其中,三维重建算法是核心内容,用于确定每张照片的多个参数,如空间方向,然后可以将二维照片重建为三维结构。由于照片数量巨大,图像信号极弱,如何准确计算每张照片的参数,实现分辨率超过0.4甚至0.2 nm,一直是低温电子显微镜研究的重点和难点。 。

图1.基于粒子滤波的三维重建算法示意图。 a)从最初模型到最终结构的计算收敛过程,其中颜色图表示旋转空间中参数搜索的似然分布。 b)基于蒙特卡罗算法的随机参数搜索和密钥采样。在多轮迭代搜索之后,散布在整个参数空间中的样本点在最可能的参数附近会聚,并且样本点的分布反映了测量参数的概率密度分布。

为了获得更高效的算法和计算系统,以满足未来高分辨率和大规模应用的需求,李学明的研究小组和电子部门沉元和计算机系杨光文研究小组,利用十字架 - 澳门赌场网站生物学和信息学科的学科优势,将电子工程领域的粒子滤波算法引入到低温电子显微镜的图像重建参数搜索中,并提出了一套比以往更加完整和有效的贝叶斯统计推断算法。开发现有算法。

这种新算法对于高维参数的搜索更加鲁棒,自动地自适应地调整参数,并通过引入一组新的加权机制大大增加了对系统误差的容忍度。这些优势的集成使整个系统非常健壮,更适合未来的自动化操作模式。同时,在算法的实现过程中,大规模并行计算的思想和方法深度集成,使整个系统具有极高的计算效率和近乎理想的并行计算性能。未来,该系统将能够从小型工作站高效运行到“太湖之光”等超大规模计算系统,以适应生命科学研究和药物设计的大量结构测量需求。 TR

图2. THUNDER计算结果的比较。使用三种测试数据集CNG,蛋白酶体和β-半乳糖苷酶进行测试。选择包含许多坏照片的脏数据集(脏)和使用其他方法过滤掉坏照片的干净数据集(干净)进行计算。脏数据集提供了更好的结果,表明新算法高度容忍坏照片。 (评分),并可以充分利用照片中的信息。另外,通过细化成像的离焦参数,可以大大提高分辨率,并且说明了新算法对高维参数搜索的鲁棒性。 a)和b)分别给出分辨率的测量曲线,c)通过几个特定的​​氨基酸密度比较不同的计算结果,其中EMDB代表先前公布的结构(第一行),现有计算结果的分辨率得到显着提高(第三行)。

这项工作是对三个不同主题研究小组的跨学科研究的分阶段结果,这些研究小组正在使用新的统计推断和机器学习算法将这项工作扩展到细胞或细胞器结构的原子分辨率3D重建。未来的低温电子显微镜技术将使得不必使用复杂的生化方法来提取蛋白质。相反,低温电子显微镜可以直接观察和分析生物大分子(包括细胞中的蛋白质)的原子结构和动态变化。探索生活活动的基本原则,设计治疗疾病的药物,有益于人类健康。

李学明,澳门赌场网站生命学院研究员,电子系沉远副教授,计算机科学系杨光文教授,研究合着者,胡明旭,生命学院博士生,计算机科学系博士生余洪坤和电子系博士生顾凯是共同的第一作者。其他合着者王伟,严华斌,王鲲,任思远,李冰,甘琳,徐世贞(其中王伟是由生命与计算机科学学院共同培养的博士生,严华斌是一个计算平台生命学院的工程师,其他五名学生都是计算机。博士生也为这项工作做出了重要而重要的贡献。

该研究获得了科技部,国家自然科学基金,澳门赌场网站结构生物学创新中心,澳门赌场网站北京大学生命科学联合中心,中央组织千人计划青年等重点研究开发计划。项目和英特尔并行计算中心项目。 。国家超级计算无锡中心和澳门赌场网站蛋白质科学基础设施生物计算平台为该项目提供计算设施支持。 (来源清华新闻网)

论文链接:

http://dx.doi.org/10.1038/s41592-018-0223-8